合成生(Born)物學研究就像“造汽車”，通過将各類生(Born)物“零部件”設計與組裝來(Come)構建人(People)工生(Born)物系統。生(Born)物元件作(Do)爲(For)“汽車”的(Of)基本“零部件”，它的(Of)數量和(And)功能制約着合成生(Born)物學的(Of)發展。針對合成生(Born)物學元件匮乏這(This)一(One)關鍵問題，定向進化能夠利用(Use)進化這(This)個(Indivual)“上(Superior)帝之手”的(Of)力量對已有生(Born)物元件進行改造和(And)優化，使研究者獲得所需的(Of)“定制化功能”，是(Yes)合成生(Born)物學領域的(Of)關鍵核心平台性技術。
近日，中國(Country)科學院深圳先進技術研究院劉陳立課題組與傅雄飛課題組合作(Do)在(Exist)
《Molecular Systems Biology》上(Superior)發表了(Got it)題爲(For)“Exploiting spatial dimensions to enable parallelized continuous directed evolution”的(Of)文章。
該項工作(Do)定量研究了(Got it)細菌-噬菌體在(Exist)空間上(Superior)共同生(Born)長遷移的(Of)動力學過程，并基于(At)這(This)一(One)定量理解，發展了(Got it)空間噬菌體輔助連續定向進化系統(Spatial Phage-Assisted Continuous Evolution, SPACE)。SPACE系統的(Of)開發靈感來(Come)源于(At)劉陳立課題組前期關于(At)細菌遷移定植的(Of)研究（Nature, 2019, 575: 664-668），團隊發現處在(Exist)空間擴張過程中的(Of)細菌，其生(Born)長和(And)運動狀态類似于(At)一(One)個(Indivual)“移動的(Of)恒化器”。
圖爲(For)論文截圖
開辟連續定向進化的(Of)“創新”路徑
傳統的(Of)定向進化方法一(One)般分爲(For)建庫和(And)篩選兩個(Indivual)步驟，多輪進化往往需要(Want)進行大(Big)量的(Of)重複操作(Do)，耗費人(People)力物力。2011年美國(Country)哈佛大(Big)學開發了(Got it)噬菌體輔助連續進化系統（簡稱PACE），是(Yes)定向進化領域一(One)個(Indivual)重大(Big)突破。該方法能夠使蛋白質在(Exist)24小時(Hour)内進化60輪，效率是(Yes)傳統實驗室進化方法的(Of)100倍左右，并且整個(Indivual)實驗過程無需人(People)爲(For)幹預，大(Big)大(Big)節省了(Got it)技術人(People)員的(Of)勞動成本。目前，該系統已被廣泛應用(Use)于(At)RNA聚合酶、TALEN、Cas9、堿基編輯器等重要(Want)酶類的(Of)進化改造。
然而，如果要(Want)同時(Hour)進化多個(Indivual)目标蛋白，目前還缺少一(One)種簡便的(Of)定向進化技術或方法，另一(One)方面，PACE系統需要(Want)連續培養裝置（恒化器，chemostat）、複雜的(Of)流速控制與檢測設備和(And)一(One)定的(Of)操作(Do)技巧，因此普通實驗室不(No)太容易開展PACE實驗。
通過借鑒PACE系統中的(Of)相關設計，研究團隊将空間尺度引入到(Arrive)了(Got it)連續進化系統中，建立了(Got it)空間噬菌體輔助連續進化（Spatial phage-assisted continuous evolution, SPACE）系統。該系統不(No)僅大(Big)大(Big)提升了(Got it)系統操作(Do)的(Of)簡便性及元件突變體的(Of)篩選效率，爲(For)連續定向進化開辟創新路徑，還具備了(Got it)合成生(Born)物學領域内元件開發優化的(Of)巨大(Big)平台型技術優勢，将爲(For)工業、農業、醫學等提供突破性技術助力。
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此前，劉陳立團隊在(Exist)細菌遷徙定植研究中取得了(Got it)重大(Big)突破。研究團隊經過5年時(Hour)間的(Of)大(Big)量實驗反複研究細菌空間遷徙與進化過程，揭示了(Got it)物種空間定植的(Of)進化穩定性策略及定量規律，爲(For)定量合成生(Born)物學、生(Born)态學等提供了(Got it)全新的(Of)理論指導和(And)啓示。相關成果于(At)2019年發表于(At)《自然》。
“源于(At)細菌遷徙定植的(Of)研究靈感，我(I)們(Them)發現不(No)同的(Of)突變體在(Exist)群體遷移的(Of)過程中會相互競争優勢空間，最終使它們(Them)占據了(Got it)空間上(Superior)的(Of)不(No)同位置，從而實現了(Got it)不(No)同突變體在(Exist)空間上(Superior)的(Of)分離”，論文通訊作(Do)者劉陳立介紹，目前的(Of)連續定向進化方法都采用(Use)均勻混合的(Of)液體體系，對有益突變體的(Of)篩選隻能通過依賴其生(Born)長能力的(Of)優勢，經過一(One)定時(Hour)間段的(Of)積累，使其獲得在(Exist)群體中的(Of)主導地位。
“我(I)們(Them)首先基于(At)經典的(Of)傳染病模型建立了(Got it)空間擴張系統的(Of)宿主感染模型，定量解析了(Got it)細菌-噬菌體共遷移實驗體系的(Of)進化動力學規律，發現了(Got it)不(No)同強度的(Of)噬菌體突變體能夠在(Exist)空間上(Superior)出(Out)現自發的(Of)分離。基于(At)這(This)個(Indivual)定量發現，我(I)們(Them)設計開發了(Got it)SPACE系統。”論文通訊作(Do)者傅雄飛介紹道。
空間噬菌體輔助連續進化系統（SPACE系統）的(Of)應用(Use)展望示意圖來(Come)源：研究團隊供圖
也就是(Yes)在(Exist)這(This)樣一(One)塊小小的(Of)平闆上(Superior)，SPACE系統能夠利用(Use)突變體之間對優勢空間的(Of)競争，實現不(No)同強度突變體之間自發的(Of)分離，從而能比均勻混合的(Of)液體系統更高效地完成篩選過程。與此同時(Hour)，進化的(Of)成功與否能夠直接通過布滿平闆表面的(Of)細菌表層上(Superior)肉眼可見的(Of)噬菌體感染區域的(Of)大(Big)小來(Come)進行判斷，無需借助其他(He)熒光或化學發光等指示信号的(Of)檢測設備。
當前，可用(Use)的(Of)生(Born)物元件匮乏成爲(For)了(Got it)合成生(Born)物學研究中亟待解決的(Of)關鍵問題，SPACE系統可以(By)在(Exist)普通實驗室中實現生(Born)物元件的(Of)大(Big)規模平行進化改造，有望爲(For)合成生(Born)物學在(Exist)化工、農業、醫療等領域的(Of)應用(Use)提供豐富的(Of)元件庫儲備。同時(Hour)，細菌空間遷移運動對噬菌體進化的(Of)作(Do)用(Use)規律，也将對于(At)研究更高等的(Of)生(Born)物，如昆蟲、鳥類的(Of)遷徙對其攜帶的(Of)可能影響人(People)類健康的(Of)病毒如何進化這(This)類生(Born)态學理論或調查研究，提供參考和(And)示範。
參考來(Come)源：
